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1ro de julio de 2001
Circuitos neurológicos de la obesidad
Por Fabio Cohene (fcohene@de.fcen.uba.ar)
A fines de mayo de 2001, una noticia poco común aterrizó en el campo científico
argentino: la prestigiosa revista Nature había publicado un paper en el que como coautor
aparecía un investigador argentino, Marcelo Rubinstein.
Marcelo Rubinstein se graduó como licenciado en Química en la Facultad de Ciencias
Exactas y Naturales de la UBA en 1986, y se doctoró en el Instituto de Investigaciones
Farmacológicas de la facultad de Medicina - UBA en 1989. Realizó un post doctorado en
Portland, Oregon trabajando junto al neuroendocrinólogo molecular Malcolm Low, el otro
coautor del paper citado. Actualmente se desempeña como investigador en el Instituto de
Ingeniería Genética y Biología Molecular (INGEBI, CONICET y FCEyN-UBA), donde dirige el
Laboratorio de Animales Transgénicos, creado por él. Además es profesor con dedicación
exclusiva en el Departamento de Biología de la FCEyN -UBA.
Lo relevante del descubrimiento fue desentrañar los circuitos de control de la
alimentación a nivel cerebral . En las investigaciones se utilizó un ratón transgénico
creado por el propio equipo de Rubinstein, que posee la particularidad de tener marcadas
de verde fluorescente las neuronas sometidas a estudio. Hasta el momento se sabía que
estaban involucradas dos hormonas: la leptina, conocida desde 1994 y que es producida por
las células grasa del cuerpo, circulando a nivel periférico;
la segunda es la alfa MSH, secretada por el hipotálamo y la hipofisis, que desde el año
1997, se sabía que actuaba sobre los receptores neuronales de la sensación de saciedad.
A partir de una idea y con el modelo aportado por el grupo argentino, mediante ensayos
de electrofisiología que estuvieron a cargo del grupo estadounidense, se lograron
dilucidar las diferentes señales que determinan la sensación de saciedad. El circuito
descripto es el siguiente:
La leptina, llega al hipotálamo y allí, al actuar sobre receptores del núcleo arcuato,
genera una señal eléctrica, que opera como disparador de una proteína llamada POMC (Pro
Opio Melano-cortina). Esta proteína posee la particularidad de poder ser cortada en
diferentes pedazos más pequeños, llamados péptidos, cada uno de los cuales posee
propiedades distintas. Entre los productos, se halla la Hormona Estimulante de Melanocitos
o a MSH. Como su nombre permite vislumbrar esta hormona posee la función de estimular la
producción de melanina, sustancia decisiva en la pigmentación de piel, ojos y cabellos.
Y así lo hace, cuando es segregada
por la hipófisis, fuera del cerebro. Sin embargo, la alfa-MSH segregada por el
hipotálamo (dentro del cerebro) es un potente anorexígeno (represor de la sensación de
hambre) y por ende, principal responsable del control cerebral de estas sensaciones.
Pregunta- ¿Qué significa publicar en Nature?
M. Rubinstein- Es la revista en la que todo científico sueña publicar,
pero sobre todo es una pauta para estar seguro de que aquello en lo que uno
trabaja está en las fronteras del conocimiento, tiene un interés general
que produce beneficio a toda la comunidad científica.
E- ¿Le da algún beneficio concreto esta publicación ?
R- En el mundo científico hay una frase inglesa que es muy tajante "publish
or perish" (publicar o perecer), que describe bien el destino del
investigador. Esto es así porque la financiación de la ciencia se
estructura en base a subsidios, para los cuales existe mucha competencia.
En particular para el trabajo sobre la cual publicamos tengo un
financiamiento de la Agencia, un subsidio especial de la fundación
Antorchas y uno anual de UBACYT. Entonces, existe la necesidad de obtener
buenos resultados en el laboratorio, de publicar bien para a su vez obtener
nuevos financiamientos.
Haber publicado en Nature es un buen indicativo de que el dinero que se
nos concedió se usó en forma razonable y nos sitúa en posición ventajosa
para hacer nuevos pedidos. Sin embargo, no hay que pensar que tengo el
futuro asegurado. No sería la primera vez que alguien se presenta con
antecedentes de excelencia a pedir fondos para investigar en un nuevo
proyecto y se lo niegan porque no resulta interesante al evaluador de
turno.
Por eso diría que para lo que más sirve es para incentivar a los becarios y al propio
laboratorio, y confirmar que hacemos ciencia de punta. Esto no es menor en un contexto
como el argentino donde los investigadores suelen manejarse con un criterio más bien
autocomplaciente: escudados en la falta de presupuesto, en las malas condiciones de
infraestructura, producen ciencia de un nivel bastante pobre.
P.- ¿Cuán difícil es publicar en Nature?
R- Es que cuando uno envía un trabajo a la revista, se sabe que lo más
probable es que no lo acepten. Sobre todo en el caso de investigadores
sin cartel. Distinto es el caso de algún Premio Nobel o gente acostumbrada
a publicar seguido en las grandes revistas. Allí son ellas mismas quienes
se favorecen con que esos científicos destacados aparezcan en sus páginas.
Pero cuando un trabajo aparece en Nature, eso tiene inmediata repercusión
en los diarios locales. Estos están ávidos de que algún argentino, sea
científico, deportista o artista obtengan logros. En todo caso, me
sorprendió que en mi caso la noticia fuera tapa de La Nación.
P.- Para realizar el experimento al que nos referimos utilizaron un ratón
tránsgénico hecho por ustedes mismos. ¿ Cuánto tiempo les llevó
desarrollarlo?
R.- Es difícil decirlo exactamente. Hicimos el transgénico con unas
secuencias regulatorias que permitían mandar cualquier transgen a las
neuronas, las cuales obtuvimos y aislamos en 1993 con Juan Yan, un becario
mío. Luego en 1997, con Marcelo Cerdan empezamos a probar con distintos
transgenes. Paralelamente un grupo de la Univ. de Seattle descubrió que
estas neuronas tenían receptores de leptina. Entonces nos percatamos que
utilizando los conocimientos que teníamos podíamos generar un modelo para
estudiar fisiológicamente las células y ver que les pasaba cuando se les
aplicaba leptina en un corte de cerebro. No podíamos realizar esos
estudios por nosotros mismos, no por falta de fisiólogos, sino por falta de
infraes-tructura para hacerlo. Es así que el proyecto se mudó a EE.UU.
donde el grupo de Malcolm Low hizo todas los experimentos y mediciones
usando nuestro modelo.
P.- ¿ El modelo fue patentado?
R.- No, porque se utilizan elementos como la proteína marcadora verde
fluorescente que ya posee patente de Clontech. Lo que hicimos fue
licenciarlo para que si alguna empresa quisiera usarlo, mediante el pago de
la licencia pueda hacerlo .
P.- ¿Cuál fue el aporte novedoso que realizaron?
R.- La determinación de cómo trabajan todos los elementos involucrados en
el control de saciedad. Armamos una parte del circuito, que es muy
complicado, por el cual la leptina induce la liberación de alfa MSH.
P.- ¿Cuáles son los siguientes pasos que pueden desprenderse de tu
descubrimiento?
R.- Me imagino dos opciones: la primera es seguir avanzando en los
circuitos; ver esta neurona con que otra se conecta. Esto es un trabajo
de electrofisiología en el cual está muy interesado de abordar el grupo de
Portland, Oregon. La segunda es la parte genética, de la cual nos ocupamos
y en la cual ya tenemos resultados preliminares muy interesantes.
Trabajamos sobre el gen de POMC (Pro Opio Melanocortina), que codifica para
alfa MSH, porque pensamos que es uno de los genes, cuyas mutaciones están
más relacionadas a la obesidad familiar. Hasta hoy no se conoce ningún gen
que tenga esta característica y el nuestro es el mayor candidato. A esta
altura, nosotros creemos saber donde está la mutación aunque no sabemos
cuál es. A esto estamos fuertemente dedicados.
P.- Como señalás son claras las aplicaciones prácticas que brinda tu
descubrimiento, ¿se acercó a ustedes alguna empresa interesada?
R.- No, que yo sepa. Hubo un contacto de una empresa biotecnológica
estadounidense, pero para utilizar el transgénico en sus propias
investigaciones de testeo de drogas. Como el modelo lleva elementos de
Clontech, y ésta pide mucho dinero para vender su parte del modelo, por
ahora el acercamiento se frustró.
P.- En el primer mundo, desde hace un tiempo, se ha venido dando un
fenómeno por el cual los investigadores abandonan las universidades para
formar sus propias empresas. ¿ Ud. cree que podría hacer lo mismo en
nuestro país?
R.- Unos 15 o 20 años atrás, un científico que tuviera alguna vinculación
con alguna empresa privada era un traidor, una especie de hereje. Te puedo
dar como ejemplo el caso de quien fuera mi director de tesis doctoral, el
farmacólogo Francisco Stéfano. En 1987 fue contratado por el laboratorio
Beta, mientras se desempeñaba como investigador principal del CONICET. A
consecuencia de esa contratación, se generó un movimiento en el CONICET que
lo obligó a renunciar a su cargo porque su gesto era asimilable a una
herejía dentro de una orden monacal. En la actualidad, todas las
universidades europeas, estadounidenses e incluso argentinas, están
desarrollando un departamento de transferencia tecnológica que estimulan a
los investigadores a generar recursos económicos a partir de sus
descubrimientos básicos. Existe un convencimiento por parte de todos los
jugadores del mundo científico y tecnológico, productivo, industrial de que
la ciencia genera riqueza. Las universidades han percibido este fenómeno y
tratan de evitar desangrarse de sus investigadores y de las patentes de los
descubrimientos hechos por ellos. Entonces arman sus propias oficinas de
patentes. En este aspecto, en Argentina hay una deuda pendiente. Porque
un científico nacional enfrentado a la situación de decidir donde patenta
su descubrimiento, si aquí o en el exterior, está frente a un dilema.
Porque si quiere patentarla acá se topa con que no existe un sistema ágil
para que la patente salga rápido, sea fuerte, sea bien elaborada y
defendida por un equipo de abogados especialistas. Porque el aspecto
primordial de una patente no es su obtención sino su fortaleza, su grado de
inviolabilidad .
Por otra parte, el elemento limitante para que los científicos aprovechen
económicamente sus ideas no está en los investigadores sino en la carencia
de inversores interesados.
P.- ¿Ud. es de los que piensan en emigrar?
R:- No. Trabajo en un laboratorio que posee una cantidad de recursos
razonable como para poder avanzar, pero no lo suficiente para hacerlo a un
nivel internacional. La mayor incomodidad reside en estar en un sistema
muy empobrecido. En este contexto mi laboratorio es uno de los que más se
destaca en cuanto a recursos, dentro de la comunidad. Pero no somos un
compartimiento estanco. Nosotros podemos no contar con un determinado
instrumental, pero en la medida de que éste exista en otro laboratorio del
sistema, vamos a poder utilizarlo de todas maneras, como de hecho ocurre.
De ahí la importancia de que los laboratorios estén bien abastecidos, que
se cuente con un buen equipamiento e infraestructura y que esté inserto en
una red en la que todos los integrantes estén relacionados. Si esto
ocurriera todos nos beneficiaríamos. En este contexto mi laboratorio es
como un auto último modelo que transita por caminos no pavimentados, llenos
de piedras y de pozos : no lo puedo aprovechar integralmente.
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