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Viernes 3 de noviembre de
2006 El estadounidense Roger Kornberg fue consagrado como único ganador del Premio Nobel de Química 2006 por sus estudios sobre el proceso en que se copia la información genética para dar lugar a la síntesis de proteínas, y por haber obtenido la estructura de la enzima responsable. Por Susana Gallardo (*)
El laureado, que trabaja actualmente en la Universidad de Stanford en Palo Alto (California), obtuvo una fotografía (cristalografía de rayos X) de una molécula: la ARN-polimerasa, que cumple un papel central en el copiado del ADN. La molécula fotografiada pertenece a una levadura, un microorganismo eucariota, es decir, que posee un núcleo celular diferenciado, al igual que los seres humanos, los animales en general y las plantas, a diferencia de las bacterias, que no lo poseen. La pregunta obligada es por qué Kornberg fue el único ganador si, en realidad, son muchos los laboratorios que en los últimos años han trabajado para desentrañar los procesos de transcripción. "Por un lado, se premia su trayectoria, porque hizo numerosas contribuciones en el tema", señala la doctora Paula Cramer, investigadora del Departamento de Biología y Fisiología Molecular y Celular de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales de la UBA. Y prosigue: "Por otro lado, él pudo proveer la foto de la estructura de la enzima, que no es un detalle trivial. Obtuvo esa imagen no sólo de la molécula aislada sino con el ADN y el ARN al mismo tiempo, y lo logró con la polimerasa de la levadura, que es un modelo más sencillo que la de un mamífero". Un proceso clave La transcripción de la información almacenada en el ADN es central en todos los seres vivos. Esa información es copiada y transformada en una molécula denominada ARN mensajero, que transporta los datos fuera del núcleo, al lugar de la célula donde se fabrican las proteínas, componentes fundamentales de todo organismo vivo. Si la transcripción se interrumpe, el organismo muere, pues se detiene la producción de proteínas. Esto se aprovecha en algunos plaguicidas, que poseen una toxina que detiene la transcripción. Además, muchas patologías -como el cáncer, las enfermedades cardíacas y diferentes tipos de inflamación- están vinculadas al proceso de transcripción. Si bien todas las células del cuerpo contienen los mismos genes, la información que es transcripta y transformada en proteínas es diferente en los distintos tejidos y órganos. El conocimiento de estos procesos es fundamental para comprender, por ejemplo, cómo hacen las células madre para diferenciarse y dar lugar a los diversos tejidos del organismo. Asistida por factores de transcripción, la ARN-polimerasa reconoce el sitio de inicio de transcripción de un gen, separa las hebras de ADN, y copia una de ellas en ARN. Pero, en cada etapa del proceso, las proteínas que participan pueden ser diferentes. "En todas las células del cuerpo, la polimerasa es la misma, pero son distintos los factores con los que interactúa, o la combinación de ellos, y eso determina que un gen sea 'visto' en un tejido y no en otro", detalla Cramer, y agrega: "La célula, de algún modo, calla ciertos genes o los oculta en determinados tejidos o situaciones". Hay proteínas que están presentes en un tejido y que son capaces de unirse al ADN en la región de inicio de la transcripción, o promotor. Este consiste en una secuencia de ADN idéntica en todas las células, ya sea en el riñón o en la célula epitelial. "Supongamos que el promotor fuera un idioma, habrá proteínas que entiendan el idioma y lo reconozcan, pero otras, en ciertos tejidos, no lo entienden y, por lo tanto, no reconocen la secuencia", compara la investigadora. Así, la transcripción de los genes en cuestión no tiene lugar. Una máquina muy compleja En 1965, Jacques Monod junto con François Jacob y André Lwoff obtuvieron el Nobel de Medicina por sus estudios en la regulación de la expresión de genes de bacterias. Se pensaba que la maquinaria de transcripción sería similar en las células de todos los organismos. Pero hoy sabemos que en los eucariotas, desde las levaduras hasta los mamíferos, el ADN está empaquetado junto con proteínas, conformando la cromatina, y la maquinaria de la transcripción es más compleja que en las bacterias. Kornberg encontró numerosos componentes del proceso de transcripción en eucariotas. "Una contribución importante fue el descubrimiento del complejo mediador, un conjunto de proteínas cuyo rol es transferir señales positivas o negativas a los factores de transcripción, a la polimerasa y a otros componentes. De este modo, quedaron establecidos los tres componentes esenciales que regulan la transcripción en eucariotas: los factores de transcripción, el mediador y la polimerasa", explica Cramer. Pero el gran avance se produjo en 2001, cuando describió la estructura de la polimerasa de ARN en la levadura. "Kornberg logró una resolución, un detalle, que no es muy frecuente. El trabajo, cuando se publicó, tuvo gran impacto", recuerda la investigadora. En ese momento, mucha gente confundía a Roger Kornberg con su padre (Arthur) que había obtenido el Premio Nobel de Medicina en 1959 por su descubrimiento de los mecanismos en la síntesis biológica del ARN y el ADN. ¿Cómo hizo Kornberg para fotografiar a la ARN-polimerasa? Para obtener una imagen de un objeto, es necesario que en él rebote la luz. Pero, si el objeto es muy pequeño, los fotones son más grandes que él. Por ello se necesita una herramienta más precisa: los rayos X. "Pero, primero hay que purificar la proteína, lo más difícil de todo", asegura Cramer. El desafío, entonces, es obtener gran cantidad de proteína, sin impurezas, y con una estructura igual a la que tiene cuando está dentro de la célula. Luego se obtiene un cristal (un arreglo espacial totalmente ordenado de la molécula en el solvente) y se lo irradia con rayos X, que van a rebotar en todos los átomos que conforman la molécula. Ese rebote se registra en una placa radiográfica y, luego, mediante cálculos matemáticos, el cristalógrafo podrá generar una imagen. Según Cramer, "tener la estructura de esta proteína es esencial, del mismo modo que lo es para un cirujano conocer la geografía o la distribución de las arterias del cuerpo, si no, no podría operar", y concluye: "Además, ese conocimiento permitiría, en el futuro, diseñar drogas que modifiquen el accionar de la polimerasa." (*) Centro de Divulgación Científica - SEGB - FCEyN.
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