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Jueves 19 de octubre de 2006 Los norteamericanos Andrew Fire y Craig Mello fueron laureados por el descubrimiento, en 1998, de que el ARN de doble cadena suprime la expresión de los genes de manera muy específica, un proceso denominado interferencia de ARN. El hallazgo no sólo reveló un mecanismo de regulación génica hasta entonces desconocido, sino que ha brindado una herramienta muy poderosa para dilucidar la función de cada gen en la célula. Por Gabriel Stekolschik (*)
Mucho tiempo ha pasado desde que Francis Crick enunciara el "dogma" central de la biología molecular para expresar de manera simple cómo circula el flujo de información genética en la célula: casi medio siglo desde que aquel premio Nobel ilustrara acerca del modo en que las instrucciones del ADN se convierten en proteínas a través del ARN mensajero (ARNm). Ahora, dos científicos estadounidenses han sido premiados por demostrar la existencia de una maquinaria celular que interrumpe esa circulación de información. "Lo que hace este mecanismo es interferir entre los procesos de transcripción y traducción. Es decir, el gen se sigue expresando, pero el ARN mensajero es degradado y, por lo tanto, no se produce la proteína", explica la doctora Anabella Srebrow, investigadora del IFIBYNE-Conicet en el Laboratorio de Fisiología y Biología Molecular (LFBM) de Exactas.
La inusual juventud del descubrimiento premiado -hace apenas ocho años que Fire y Mello publicaron su hallazgo- pone de manifiesto su singular importancia: "No sólo revolucionó la práctica cotidiana en los laboratorios desde el punto de vista metodológico, sino que también inspiró la identificación de nuevos tipos de ARN que pueblan las células, cuya existencia y función ni se imaginaban", señala el doctor Alberto Kornblihtt, investigador del mismo laboratorio, y profesor de la FCEyN. De la petunia al gusano En 1990, Richard Jorgensen, investigador de la Universidad de Arizona, incorporó el gen responsable del color morado a unas petunias del mismo color, esperando obtener un tono más oscuro. Pero, cuando las flores se abrieron, éstas eran blancas. El mecanismo que producía este "silenciamiento" del gen responsable del color se planteó entonces como un misterio. Dos años después, mientras trabajaba con el hongo Neurospora crassa, el italiano Giussepe Macino observó un fenómeno similar, al que denominó quelling (palabra inglesa que significa represión). Finalmente, después de una serie de experimentos sencillos con el gusano Caenorhabditis elegans, Fire y Mello pudieron deducir que era la interferencia producida por ARN de doble cadena la responsable de "silenciar" los genes. "Creo que Macino debió haber sido incluido entre los premiados, pues sus trabajos en Neurospora fueron vitales para el descubrimiento del ARN de interferencia", opina el doctor Norberto Iusem, director del Departamento de Fisiología, Biología Molecular y Celular, cuestionando el peso excesivo que tendría la ciencia norteamericana en las decisiones de la Academia sueca. Código de silencio Los componentes de la maquinaria bioquímica que da lugar a la interferencia de ARN se identificaron en los últimos años, a partir de trabajos realizados en células de la mosca de la fruta. Así, hoy se sabe que el mecanismo se pone en marcha cuando una molécula de ARN de doble cadena se une a un complejo proteico denominado Dicer, que la rompe en fragmentos de 21 a 23 nucleótidos de longitud. Entonces, otro complejo proteico llamado RISC separa las cadenas de ARN y, después de eliminar a una de ellas, utiliza a la otra como sonda para unirse específicamente a moléculas de ARNm que posean una secuencia complementaria. Finalmente, cuando el complejo RISC encuentra a ese ARNm lo destruye, impidiendo que se traduzca en proteína. En definitiva, el resultado de todo el proceso es que el gen que codifica para ese ARNm en particular ha sido silenciado. El conocimiento de este mecanismo ha brindado una herramienta muy poderosa a los biólogos moleculares, pues observando los efectos del silenciamiento específico de un gen es como se llega a entender su función. También, la dilucidación de este proceso ha evidenciado que en la célula existe un sinnúmero de pequeñas moléculas de ARN, llamados microARNs, que regularían naturalmente la expresión génica por el mecanismo de interferencia, controlando así la producción celular de proteínas. El silencio es salud Los experimentos de Fire y Mello, que demostraron que la inyección de ARN de doble cadena al gusano Caenorhabditis elegans producía el silenciamiento del gen homólogo, plantearon la hipótesis de que la interferencia de ARN constituiría un mecanismo de defensa de la célula contra los virus cuyo material genético es ARN. De hecho, en algunos organismos se ha demostrado que este tipo de infección viral activa inmediatamente la maquinaria de interferencia, que degrada al ARN del virus permitiendo la supervivencia celular. Estos resultados estimularon a varios grupos de investigación para comenzar a trabajar con el virus del VIH, cuyo material genético es ARN. De igual modo, ya se piensa en aprovechar el conocimiento que se tiene del mecanismo de interferencia de ARN para aplicarlo al silenciamiento de genes responsables de enfermedades como el cáncer. En cualquier caso, mientras la comunidad científica coincide en que el descubrimiento que llevó al Nobel tiene un enorme impacto en la investigación biomédica, todavía persisten algunos inconvenientes técnicos a la hora de pensar en futuras aplicaciones terapéuticas. El principal: cómo introducir el ARN interferente en las células del paciente. (*) Centro de Divulgación Científica - SEGB - FCEyN.
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