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Míercoles 9 de octubre
de 2002 Sydney Brenner, John Sulston y Robert Horvitz recibieron el Nobel por sus trabajos sobre la regulación genética de la muerte celular programada, o apoptosis, mecanismo por el cual ciertas células "deciden" morir de una manera organizada, para que el organismo pueda vivir.
Lo que hicieron Sydney Brenner, John Sulston y Robert Horvitz fue emplear un gusano, el Caenorhabditis elegans, como modelo experimental para realizar el seguimiento de la división y diferenciación celular desde el huevo fertilizado hasta el estado adulto, e identificaron los genes que regulan todo el proceso de desarrollo así como la muerte celular programada. Lo importante es que confirmaron que los genes en cuestión se hallan también en organismos superiores, incluyendo al ser humano. Y abrieron un enorme campo de investigación que está echando luz sobre el desarrollo de algunas enfermedades, como el cáncer o el mal de Alzheimer. Un proceso natural de la vida La muerte celular programada, o apoptosis, es un proceso natural de la vida. "Si no existiera, nosotros no llegaríamos a ser lo que somos", señala el doctor Omar Coso, profesor del departamento de Fisiología y Biología Molecular de la FCEyN. En efecto, los seres pluricelulares sólo llegan a su estado adulto porque eliminan de modo selectivo cierto número de sus células, tejidos provisorios o superfluos. Si la división celular ocurriera en ausencia de apoptosis, una persona de ochenta años de edad podría tener una médula ósea de 2 toneladas y un intestino de 16 kilómetros de largo. En los insectos, el paso de la larva a la mariposa requiere la muerte de millones de células. En el desarrollo embrionario de los seres humanos, la formación de la mano, por ejemplo, sigue un proceso similar. Al comienzo es un apéndice redondeado en el que los dedos no están definidos. La forma final surge de la muerte de las células de las membranas interdigitales. Sin apoptosis, nuestras manos serían como las de los patos.
El investigador lo explica de manera gráfica: "Es como si uno tuviera que demoler un edificio. Una posibilidad es dinamitarlo. Otra es desarmarlo de manera ordenada. Entonces entran al edificio varios operarios que primero sacan el cielorraso, luego los cables y las cañerías y, por último, tiran abajo la estructura de hormigón." En la célula ocurre exactamente lo mismo: primero se desarma el citoesqueleto y la célula se vuelve esférica. Luego se fragmenta el ADN y se produce una serie de modificaciones ordenadas que llevan a que la célula quede reducida a un conjunto de vesículas que son "devoradas" por macrófagos -células del sistema inmune-. A diferencia de lo que ocurre en la necrosis, la remoción de las células muertas por apoptosis se produce sin reacciones inflamatorias ni alteraciones en la arquitectura de los tejidos, como por ejemplo la formación de cicatrices. La muerte celular en las mamas La apoptosis está muy bien caracterizada en el desarrollo de las mamas. Éstas llegan a un punto en que frenan su desarrollo y no retoman su camino de proliferación y diferenciación celular hasta la preñez. En ese momento, gracias al estímulo que brindan las hormonas, algunas de sus células se diferencian para volverse secretoras. Éstas, luego de la lactancia, mueren por apoptosis. "Se sabe que una célula puede 'transformarse', es decir comportarse como tumoral, cuando este programa de diferenciación y muerte ha sido alterado", señala la doctora Edith Kordon, investigadora del Conicet. Las mamas, que en cada preñez deben ser capaces de alimentar las crías por un período relativamente largo, poseen células con gran capacidad proliferativa. Por ello los investigadores suponen que esa capacidad natural, sin una correcta programación del sistema de diferenciación y muerte, puede llevar a la aparición del cáncer. "En tal sentido, para poder dominar el desarrollo de tumores mamarios, es muy importante poder inducir el proceso de apoptosis en esas células", asegura Kordon. Estudios epidemiológicos han mostrado que las madres que amamantan temprano en su vida tienen menor riesgo de desarrollar cáncer de mama. Según la investigadora, se produciría un efecto de ventana: al funcionar tempranamente el programa de muerte celular, hay menos células disponibles para que los carcinógenos puedan actuar. A medida que se producen los diferentes ciclos de proliferación y muerte celular, el conjunto de células disponibles es cada vez menor. Pero cualquier desarreglo en la programación puede conducir a un tumor. Otro de los órganos en que se produce la apoptosis de manera regular es el útero. "Durante el ciclo menstrual el endometrio prolifera desde el primer día del ciclo hasta la mitad del mismo, y luego cumple una función secretora, inducida por la hormona progesterona producida por el cuerpo lúteo. Este fenómeno tiene una importancia fundamental para la implantación del embrión", explica la doctora Adalí Pecci, docente en la FCEyN e investigadora del Conicet, quien agrega: "En ausencia de fecundación, los niveles de progesterona en sangre descienden y este proceso dispara la apoptosis en las células del epitelio uterino, que entonces se descama y conduce a la fase menstrual." Una célula puede dar lugar a un tumor porque prolifera en forma desenfrenada, pero si las células obedeciesen a un mensaje de muerte, morirían, y el problema desaparecería. Si un tumor sigue en desarrollo es no sólo porque está respondiendo a señales proliferativas, sino también porque no obedece a la señal de muerte. La clave, en un gusano transparente A
principios de los años 60, Sidney Brenner, nacido en 1927, comprendió
que las preguntas fundamentales acerca de la diferenciación celular
no podrían responderse investigando animales superiores. Se necesitaba
un organismo multicelular sencillo. Por su parte, John Sulston continuó el trabajo de Brenner y diseñó técnicas para estudiar todas las divisiones celulares del gusano nematodo, desde el huevo fertilizado hasta las 959 células del organismo adulto, pasando por una fase del desarrollo en la que hay más células que al final. Sulston mostró que ciertas células específicas mueren mediante apoptosis y que esto podía supervisarse en el organismo vivo. Describió los pasos visibles en el proceso de la muerte celular y demostró las primeras mutaciones de los genes que participaban en ese programa.
La apoptosis y los virus La Academia Sueca señala que el conocimiento de la muerte celular programada ha ayudado a comprender los mecanismos por los cuales algunos virus y bacterias invaden nuestras células. En efecto, según afirma la doctora Patricia Gadaleta, investigadora del laboratorio de Virología de la FCEyN, "los virus y las bacterias disparan procesos de apoptosis en las células. En algunos casos, los virus lo hacen para poder replicarse. En otros, en cambio, se trata de una respuesta de la célula para la supervivencia del organismo." La investigadora señala que el estudio de los mecanismos involucrados en esta inducción de muerte celular puede ayudar a desarrollar estrategias para luchar contra los virus. "Si logramos identificar la proteína viral que desencadena la muerte celular, podremos intervenir directamente en ella", explica. La apoptosis se produce naturalmente todo el tiempo, las células mueren para que el organismo viva. Pero puede transformarse en un problema cuando, por causa de una mutación, alguno de los intermediarios encargados de controlar la apoptosis deja de hacerlo del modo apropiado. Es en ese momento cuando deviene la enfermedad. Existen dos tipos de mutaciones que operan sobre la apoptosis y que pueden desembocar en enfermedades. Una de ellas consiste en que ciertos receptores de la célula, al recibir la señal de afuera, no la transmiten al núcleo y, por más que la célula deba morir, no muere. De este modo, se favorece la formación del tumor. También
puede suceder que la célula reciba la señal equivocada de que "hay
que demoler el edificio". En consecuencia, el tejido muere. Esto se
produce en enfermedades neurodegenerativas, como el Alzheimer. De
hecho, se han hallado gran número de células apoptóticas en biopsias
de pacientes con esta enfermedad. Por ello, los investigadores suponen
que el bloqueo de proteínas para frenar la muerte celular abrirá nuevos
campos terapéuticos en este tipo de enfermedades. Del mismo modo,
la inducción de apoptosis podría ser una estrategia para luchar contra
los tumores. (*) Centro de Divulgación Científica - SEGBE - FCEyN.
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"Los
laureados en Fisiología y Medicina de este año realizaron descubrimientos
germinales en relación con la regulación genética del desarrollo de
los órganos y la muerte celular programada", señala la Academia Sueca
en su comunicado de prensa.
"En
los años 80, parecía que el destino celular tenía sólo dos alternativas
posibles: quedarse quiescente o proliferar", afirma Coso. Los científicos
creían que las células morían sólo cuando eran agredidas por factores
externos, debido a un proceso denominado necrosis. Pero a fines de
los 80 empezó a hablarse de muerte celular programada. Esto significa
que, de acuerdo con órdenes hormonales, las células son capaces de
modificar su comportamiento y disparar su propia muerte, no de una
manera caótica, sino organizada. En la célula que va a morir se activa
un conjunto de genes que codifican proteínas esenciales para la apoptosis.
La célula ya no "decide" quedarse quieta o proliferar, sino que "elige"
desaparecer, programar su propia destrucción.
Robert
Horvitz, a su vez, continuó los trabajos de Brenner y de Sulston en
el estudio de los linajes celulares del C. elegans. En una serie de
experimentos que comenzaron en 1970, Horvitz indagó si había un programa
genético que controlara la muerte celular. Y en una publicación de
1986 identificó dos genes de la apoptosis, el ced-3 y el ced-4 (por
cell elegans death). Estos genes son indispensables para que la muerte
celular pueda ser ejecutada. Luego se fueron descubriendo otros genes
involucrados. Se sabe que algunos son responsables de la iniciación
de la muerte celular, mientras que otros contrarrestan a los primeros
y mantienen viva a la célula.