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Martes 2 de agosto de 2005 Por Susana Gallardo (*) Un tipo de tumor de hipófisis, el prolactinoma, que suele ser benigno y puede tratarse con ciertas drogas, en algunos casos llega a hacerse invasivo y se vuelve resistente al tratamiento farmacológico. Incluso, luego de ser extirpado, puede presentar recidivas. Sin embargo, un equipo de investigadores del Instituto de Biología y Medicina Experimental (IBYME) demostró que una proteína que estimula el crecimiento de los vasos sanguíneos podría convertirse en un blanco adecuado para tratar el problema. De hecho, los vasos sanguíneos proveen al tumor los componentes imprescindibles para crecer: oxígeno y nutrientes. Los resultados se publicaron en la revista Endocrinology. Si bien el prolactinoma puede afectar tanto a hombres como a mujeres, la incidencia es mayor entre las mujeres menores de 40 años. A las afectadas se les retira la menstruación (amenorrea) y comienzan a producir leche en las mamas sin estar embarazadas (galactorrea). Esto ocurre precisamente porque el tumor aumenta la producción de prolactina, la hormona que induce la producción de leche durante la lactancia. El hecho es que la dopamina, un neurotransmisor responsable de controlar la secreción anormal de prolactina, juega un rol clave en estos tumores. Por tal razón, para reducirlos se administra dopamina o análogos de ella. Pero, entre un 10 y un 20 por ciento de estos tumores se vuelven invasivos, y la droga no puede cumplir su función. Para averiguar por qué este tumor puede presentar resistencia a las drogas, el equipo liderado por los doctores Damasia Becú, Graciela Díaz y Alberto Baldi, junto con Carolina Cristina y Adrián Góngora (becarios del CONICET) trabajaron con un modelo animal –ratones modificados genéticamente– que había sido desarrollado por los doctores Marcelo Rubinstein, del INGEBI-CONICET, y Malcolm Low, de la Oregon Health & Science University de Portland. Los ratones transgénicos en cuestión carecen de los receptores de la dopamina (llamados D2R), que son los elementos de la célula que reciben la «señal» de este neurotransmisor. La dopamina también influye en la conducta, la locomoción, la ingestión y hasta en la regulación del crecimiento, como en 2002 lo demostró el mismo equipo del IBYME-CONICET (ver «Los receptores de dopamina...»). Diferentes estudios habían demostrado que los ratones que carecen del receptor de dopamina presentaban una elevada secreción de prolactina. «Se sabe que lo que hace achicar el tumor son los receptores dopaminérgicos o D2R, que son los responsables de recibir en las células la ‘señal’ de la dopamina que se suministra a los pacientes a través de las drogas. Cuando tienen un bajo nivel de esos receptores, los prolactinomas se vuelven invasivos y, por ello, para extirparlos hay que recurrir a la cirugía», explica la doctora Becú, investigadora del CONICET y autora principal del trabajo. Al no recibir la señal de la dopamina, la hipófisis de los ratones aumentó hasta 60 veces su tamaño original en un lapso de seis meses. En los seres humanos, ese crecimiento hipofisario anormal causa, de manera progresiva, molestias en la visión, y eso es lo que lleva a los pacientes a realizar una consulta médica. Lo que determinaron los investigadores fue que la dopamina también regula el factor de crecimiento del endotelio vascular, proteína que, entre otras funciones, alimenta al tumor en crecimiento. En efecto, analizaron qué genes estaban alterados, y descubrieron que en la hipófisis tumoral de estos ratones transgénicos se encontraba aumentado el factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF). Este factor participaría especialmente en la generación de nuevos vasos sanguíneos necesarios para la alimentación del tumor en crecimiento, lo que facilitaría la proliferación de las células tumorales. Por tal razón, ese factor representa un nuevo blanco terapéutico, pues, si bien no se pueden usar fármacos dopaminérgicos, sí sería posible intentar reducir el VEGF incrementado. «Observamos que esos tumores tenían un aporte sanguíneo que los hacía crecer y que había un aumento del factor de crecimiento del endotelio vascular. Esto sucede en muchos tumores de otros tejidos, pero éste es el primer indicio de que en el prolactinoma está controlado por los receptores dopaminérgicos», comentó Becú. Para el doctor Eduardo Artz, investigador del Laboratorio de Fisiología y Biología Molecular y Celular de la FCEyN, «lo importante de este trabajo es haber encontrado, en animales que carecen del receptor D2R de dopamina, que el factor angiogénico VEGF está bajo el control de la dopamina y, a pesar de que el VEGF no promueve directamente la proliferación celular, es probable que esta regulación sea importante para que el prolactinoma pueda desarrollarse». Y destaca: «Si esta relación entre el factor angiogénico y la dopamina se confirma también en los prolactinomas humanos que son resistentes a la dopamina, este conocimiento podría aplicarse al desarrollo de alguna terapia específica para este tipo de tumor agresivo». El próximo paso de los científicos será demostrar que este factor de crecimiento también influye en el desarrollo del prolactinoma humano agresivo. Para ello utilizarán muestras de pacientes con tumores resistentes a la dopamina, un trabajo que se realizará en colaboración con distintos hospitales de la ciudad de Buenos Aires. Si
comprueban que también está aumentado como en los ratones, pasarán
nuevamente a ellos con nuevas terapias génicas para comprobar si permiten
bajar el nivel de VEGF y reducir la irrigación del tumor que lo hace
crecer.
(*)
Centro de Divulgación Científica - FCEyN. |
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