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Martes 14 de junio de 2005 Varias drogas diseñadas y sintetizadas por investigadores del Departamento de Química Orgánica de la FCEyN probaron ser más potentes -en ensayos "in vitro"- que los agentes quimioterápicos que se usan en la actualidad para tratar la enfermedad. Por Gabriel Stekolschik (*)
La trypanosomiasis americana, más conocida como mal de Chagas, es un problema de salud, endémico para toda Latinoamérica, que produce alrededor de 50.000 muertes anuales. Se estima que 20 millones de personas la padecen, y que otros 100 millones de habitantes del continente están en riesgo de contraerla. El agente responsable de la enfermedad es el Trypanosoma cruzi, un parásito transmitido al hombre a través de las heces de insectos hematófagos, como la vinchuca. Hasta el momento, los recursos terapéuticos para tratar esta patología son dramáticamente limitados, pues consisten esencialmente en apenas dos medicamentos que se administran durante la fase aguda de la enfermedad: benznidazol y nifurtimox; este último -para empeorar las cosas- fue discontinuado en su producción a partir de 1997. Además, por tratarse de sustancias cuya utilidad para el mal de Chagas fue descubierta -hace más de tres décadas- de manera empírica, no tienen una actividad específica contra el Trypanosoma cruzi y, por lo tanto, en muchos casos no son efectivas, o provocan importantes efectos colaterales en el paciente. Para colmo de males, la mayoría de las compañías farmacéuticas no está interesada en invertir en investigación y desarrollo de nuevos fármacos para tratar esta dolencia porque, por tratarse de una enfermedad relacionada con la pobreza, no es un asunto comercialmente atractivo. Diseño racional de drogas Ante este panorama, y enmarcado en lo que se ha denominado diseño racional de drogas, un equipo de investigadores del Departamento de Química Orgánica de esta Facultad ha creado nuevos compuestos, que han probado ser más efectivos que las dos drogas antes mencionadas, para inhibir la reproducción del parásito en células infectadas. "Sintetizamos drogas que en ensayos in vitro tienen una potencia superior a las que se emplean habitualmente para el tratamiento del Chagas en la fase aguda", sostiene el doctor Juan Bautista Rodríguez, profesor asociado del Departamento e investigador independiente del CONICET. Pero el trabajo de diseñar fármacos "de medida" no se limita a alcanzar una mayor eficacia en el poder de su acción. También, el desafío para quienes experimentan en este campo es lograr que la sustancia desarrollada actúe selectivamente sobre un blanco muy específico para, de esta manera, reducir los efectos secundarios a su mínima expresión: "Primero buscamos las diferencias metabólicas que existen entre el parásito y las células del huésped, y luego diseñamos y sintetizamos una molécula orgánica que apunte directamente hacia el blanco que elegimos atacar en el parásito para impedir su multiplicación", ilustra Rodríguez. Uno de los blancos escogidos por los científicos es la escualeno sintetasa, una proteína que actúa como enzima en la síntesis de escualeno, un precursor del colesterol. Si bien en este caso el objetivo por inutilizar -la escualeno sintetasa- está presente tanto en el Trypanosoma como en las células de los mamíferos, una droga que apunte a bloquear su actividad no sólo detendría el crecimiento del parásito sino que, además, tendría como efecto secundario un beneficio adicional: reducir la producción de colesterol en las células del huésped. Esa droga hoy existe como resultado del trabajo de los investigadores del Departamento de Química Orgánica: es el tiocianato de 4-fenoxifenoxietilo, rebautizada por sus creadores como WC-9. "Los ensayos son muy confiables y fueron hechos de manera muy rigurosa, y los resultados nos muestran que la concentración de WC-9 que se requiere para inhibir la enzima del parásito no es tóxica para los humanos en los niveles que utilizamos ni aún en niveles muy superiores", afirma el doctor Rodríguez. "Está dentro de lo que se le pide a un candidato para estudios clínicos", destaca. Las primeras pruebas in vivo, efectuadas en ratones, no han dado resultados tan alentadores como los obtenidos in vitro. Es que, a diferencia de trabajar con células, en los experimentos con animales enteros se debe considerar la farmacocinética de la droga, es decir, la manera en que ésta llega a la sangre, circula por el torrente sanguíneo, y se distribuye en órganos y tejidos. En este sentido, Rodríguez explica que "como químicos orgánicos realizamos nuestras contribuciones en el campo de la química medicinal y, para ello, actualmente estamos haciendo pequeños cambios al WC-9 para variar su solubilidad y ver si se puede mejorar su farmacocinética". Mientras este trabajo progresa -"tenemos muy buenos resultados pero no queremos ser exitistas"- el grupo de investigadores está dedicado además a otros dos blancos moleculares del parásito. Uno de ellos es la enzima farnesil pirofosfato sintetasa: "Aquí trabajamos con bifosfonatos que son inhibidores potentes de la actividad de esta enzima no sólo en Trypanosoma cruzi sino también en otros parásitos que provocan enfermedades tropicales", señala Rodríguez. Según el científico, los compuestos que sintetizaron en el laboratorio son de la misma familia que ciertas drogas que se utilizan para problemas óseos en tratamientos prolongados, "lo cual presupone que nuestros bifosfonatos pueden ser bien tolerados en las extensas terapias que requiere el Chagas", amplía. Buscando la droga ideal El otro blanco molecular es la tripanotyona sintetasa, una enzima con una característica muy significativa a la hora de desarrollar una droga capaz de inactivarla: no tiene equivalentes en los mamíferos. "Esto conduciría a lo que se llama una droga ideal, es decir, que potencialmente sería inocua", se entusiasma Rodríguez, y luego comenta que han obtenido un compuesto de estructura muy simple que ha sido efectivo para inhibir la enzima. "En este momento estamos escribiendo un trabajo para publicar los resultados de los experimentos", anuncia. Mientras la trypanosomiasis americana produce invalidez y muerte en el continente, en los laboratorios de Química Orgánica se manipulan átomos para construir moléculas terapéuticas que puedan ampliar las exiguas posibilidades de tratamiento de la enfermedad. "En tanto las compañías farmacéuticas no quieran hacerse cargo del problema, todo el esfuerzo debemos hacerlo desde las instituciones públicas", opina Juan Bautista Rodríguez. Si bien deberán transcurrir varios años hasta que alguna de las drogas en ensayo pueda ser probada en seres humanos, para los científicos, las investigaciones están bien encaminadas y los resultados son promisorios. Tal vez, el largo reinado del benznidazol y del nifurtimox esté cercano a su fin. (*)
Centro de Divulgación Científica - FCEyN. |
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