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Lunes 22 de agosto de 2005 Se trata de las rifamicinas, un grupo de antimicrobianos utilizados para el tratamiento de la tuberculosis y de algunas formas de meningitis. El estudio, publicado en la última edición de la revista científica Cell, abre el camino para diseñar drogas más efectivas contra la resistencia bacteriana a estos agentes quimioterápicos. Por Gabriel Stekolschik (*) Las rifamicinas constituyen un grupo de antibióticos estructuralmente relacionados que se obtienen por fermentación de cultivos del microorganismo Streptomyces mediterranei. Debido a que su forma natural posee escasa actividad antibacteriana, su uso terapéutico como antimicrobiano comienza en los años ´60 a partir del desarrollo de un derivado semisintético: la rifamicina SV. Desde entonces, se han creado numerosas variantes de rifamicinas que han probado ser muy potentes para tratar infecciones ocasionadas por un amplio espectro de microorganismos. No obstante, la rápida emergencia de cepas bacterianas resistentes a estas drogas es un problema clínico grave, que ha conducido a los médicos a utilizar estas sustancias para tratar sólo un número restringido de enfermedades. Una de ellas es la tuberculosis, para la cual el uso de rifamicinas significó un gran avance en su tratamiento. La batalla Para matar a las bacterias, las rifamicinas se unen firmemente y de manera específica a unas enzimas bacterianas -llamadas polimerasas de ARN- impidiendo la síntesis de ARN mensajero, una molécula esencial para la producción de las proteínas. De esta manera, el microorganismo no puede sintetizar las moléculas proteicas que necesita para vivir y, por lo tanto, se muere. Si bien las rifamicinas también pueden actuar sobre la maquinaria de síntesis del huésped, la inhibición de las polimerasas bacterianas se logra a concentraciones lo suficientemente bajas del antibiótico como para que esto no suceda. Pero eliminar a los microorganismos no es tarea fácil. Porque para defenderse de los antibióticos, las bacterias desarrollan mecanismos de resistencia. Así, algunos de los microbios infectantes sufren una o varias mutaciones genéticas que les permiten adaptarse a la presencia de la droga, y sobrevivir. Por ejemplo, para enfrentar a las rifamicinas, las bacterias adquieren mutaciones en su ADN que las llevan a producir una polimerasa de ARN con una estructura distinta a la original, que impide que el antibiótico se una a ella y ejerza su acción. Ahora, las nuevas «cepas» bacterianas tienen el camino despejado para seguir multiplicándose, y las rifamicinas son inútiles para detenerlas. Para el caso de la tuberculosis se ha observado que la generación de resistencia a las rifamicinas es rápida si se las utiliza solas (uno de cada 107 bacilos se hace resistente al fármaco), por lo cual se las usa en combinación con otra droga (la isoniacida) que, se ha comprobado, retarda significativamente la aparición de microorganismos resistentes. Una nueva arma Hasta ahora se creía que la acción antibiótica de las rifamicinas se debía siempre a que, al unirse a la polimerasa de ARN de la bacteria, el antimicrobiano la obstaculizaba para actuar. Es decir, se pensaba que el fenómeno de inhibición era debido a un bloqueo mecánico, a que el antibiótico ocupaba un lugar «crítico» y que, de esa manera, impedía actuar a la polimerasa. Pero un nuevo estudio efectuado por investigadores de la Universidad de Ohio en Estados Unidos, publicado en la última edición de la revista científica Cell, demuestra que el mecanismo de acción de al menos algunos derivados de estas drogas es diferente: «Los autores cuestionan el modelo de bloqueo mecánico y prueban que, al unirse a la polimerasa bacteriana, rifamicinas como la rifapentina provocan en la enzima cambios en su estructura, que resultan, por ejemplo, en una menor afinidad por el magnesio, un elemento clave para la formación del complejo de síntesis del ARN», explica la doctora Julia Pettinari, investigadora del Conicet y Profesora de Microbiología en el Departamento de Química Biológica de esta Facultad. Para llegar a esta conclusión, los investigadores utilizaron una técnica que permite dilucidar, a nivel atómico, la estructura de las moléculas en estado cristalino, denominada cristalografía de rayos X. De esta manera, pudieron determinar la localización de átomos individuales y, con ello, construir modelos computacionales que muestran cómo diferentes derivados de la rifamicina se unen a distintas partes de la polimerasa microbiana, y de qué manera la afectan. «Que las diferentes rifamicinas afecten la actividad de la polimerasa de manera ligeramente distinta puede explicar por qué también es distinta la generación de resistencia bacteriana hacia cada una de ellas», señala Pettinari. Según explican en su paper los autores del estudio, el trabajo abre el camino para diseñar fármacos más efectivos contra la resistencia bacteriana a estos agentes quimioterápicos: «Mejorar el conocimiento sobre el modo de acción de una droga siempre aumenta la posibilidad de poder diseñar una variante más efectiva», confirma Pettinari. (*)
Centro de Divulgación Científica - FCEyN. |
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